Né garçon, prénommé Hansel et dont le plus grand rêve est de trouver son autre moitié, Hedwig se soumet à contrecœur à une opération de changement de sexe afin d’épouser un soldat américain et de franchir le mur de Berlin vers la liberté. L’opération est bâclée, la laissant avec un « angry inch ». Elle se retrouve défoncée, sans argent et divorcée dans un trailer park du Kansas. Elle décide de former un groupe de rock et rencontre un amoureux/protégé en la personne du jeune Tommy Gnosis, qui la finit par la quitter, lui vole ses chansons et devient une rock star.
Hedwig, amère mais plein d’esprit, et son groupe pan-slave, The Angry Inch, suivent la tournée de Tommy, se produisant dans des restaurants presque vides pour des convives déconcertés et quelques fans inconditionnels. À travers un collage de chansons, de flashbacks et d’animations, Hedwig raconte l’histoire de sa vie lors de ses concerts dans des restaurants des centres commerciaux, essayant de capitaliser sur sa célébrité de tabloïde en tant qu’ex-amante de la célèbre rock star, Tommy Gnosis. Quelque part entre les beignets de crabe et les chambres exiguës des motels, entre l’angoisse et la défonce à l’acide, elle poursuit ses rêves et découvre l’origine de l’amour.